来源 刘大可先生
北京即将授权落地 辉瑞公司出品的帕罗韦德（Paxlovid），这是新冠的特效药，及时服用，重症率和死亡率可以降低85%以上，对于50岁以上人口，重症率可以降低50%，死亡率可以降低75%。虽然每盒的售价高达2980块钱，但没办法，现在真病需要真药了。
说起来，这个药的生化机理并不复杂， 一个高中理科生就能轻松了解。
(资料图片仅供参考)
图1是新冠病毒对人体细胞的感染周期，你只需注意左边靠下的②号框就可以：
新冠病毒是一种RNA病毒，它的遗传信息刻录在一条正义RNA上，可以直接用作信使RNA，劫持人细胞的核糖体，“翻译”出病毒必须的蛋白质来。
*“翻译”这一步需要人细胞的核糖体，只是图上省略了，没有画。
但是众所周知的，RNA作为遗传物质并不稳定，连长度都很有限，所以RNA病毒都会进化出非常精炼的遗传信息，让RNA编码尽可能的短，新冠病毒也不例外：
新冠病毒需要很多种蛋白质才能完成感染周期，但它们的 RNA 没有 给这么多的蛋白质 分别编码，那会非常浪费存储空间，而是囫囵着编码了一个很巨大的蛋白质，和一个专门切割这个蛋白质的酶，称为“3C样蛋白酶”（3C-like protease）——如图2，这一大团灰色东西，就是3C样蛋白酶。
3C样蛋白酶像瑞士军刀一样，有11个“刀口”，能把那个很大的蛋白质精确地切成几个碎片，这些碎片再重新组合，就变成了冠状病毒感染周期所需的各种蛋白质。
而帕罗韦德（Paxlovid）的主要成分，奈玛特韦（Nirmatrelvi），也就是图2里彩色的小分子，不偏不倚，刚刚好，能把这个3C样蛋白酶活活卡死，让它不能发挥功能。
图3是奈玛特韦的分子结构。
这样一来，冠状病毒即便进入了细胞，劫持了你的核糖体，翻译出了蛋白质，也无法获得有功能的蛋白质，无法完全感染周期了——就好似拿着一堆不锈钢的肉罐头，却被没收了开罐器，活活急死。
另外，帕罗韦德是一种组合药，除了奈玛特韦，还有另一种主要成分，利托那韦（Ritonavir，图4），它原本是一种治疗HIV的药物，原理和奈玛特韦是一样的。
就是说，HIV也是RNA病毒，也像冠状病毒这样，编码一个很大的蛋白质，再用蛋白酶把它切开。
如图5，蓝色和绿色的组合就是HIV蛋白酶，红色是它的催化中心，那个彩色的小分子就是利托那韦，一下就堵死了这个酶。
但在帕罗韦德里面，它的功能是抑制肝脏里的几种酶：众所周知，肝脏是人体的“化工厂”、“解毒中心”，可以合成千变万化的酶，把血液中来历不明的物质统统分解掉，包括我们需要的 奈玛特韦。而 利托那韦 刚好可以把肝脏里的这几种酶暂时“卡住”，让 奈玛特韦 短时间内无法被分解，这样，奈玛特韦 就能在更长的时间内维持药物浓度，充分发挥抑制病毒的功能了。
*图6就是肝脏用来分解有机小分子的酶，“细胞色素P450-3A4酶”（CYP3A4），蓝色和红色的小球球组成的小分子，就是“卡”在其中的利托那韦。
说起来，为什么美国辉瑞能研发出这么好用的特效药，中国药企就不能，到头来要花3000块钱买一盒药？
因为美国药企舍得在药品研发上花钱花精力，好钢用在刀刃上。
刚才的药理虽然简单，但你应该能明显地感觉到，要研发这样的药，光凭神农尝百草那样原始的“试验”是不可能的，需知道，有机小分子看着不大，然而种类构型之多，说“千变万化”都过于低估了，那是真正的“无穷无尽”。人体内的大分子蛋白质更是拥有极端复杂的三维结构，精妙无双。
那人类怎么知道，是哪一种小分子，刚刚好，就能像芝麻掉进针眼里一样，嵌入一个蛋白质那几个原子大小的缝隙里面，不偏不倚地发挥功能？
没有捷径可走，只能下真功夫，用各种手段“进入”微观世界，把分子水平上的生化反应研究得了如指掌，找到某种疾病最关键的那种蛋白质，把它的三维模型像图2、4、5那样研究出来，再“设计”出一些候选小分子，让它的形状刚好能够嵌进蛋白质的缝隙里。
然而这还只是第一步，接下来还要想办法把每种小分子合成出来，再通过反反复复的动物实验，历经数以千计的筛选和优化，才终于走向了临床，而这整个流程往往要耗费十几年的时间。
一款首创新药耗费的人力物力，落实到金钱上，常常要数亿美元，仅辉瑞一家美国药企，研发预算就常年保持在130亿美元以上，超过中国全国的药物研发费用。如果按比例计算，辉瑞等国际药企的研发投入在营业收入的20%以上，而国内药企往往不到10%，中药企业甚至可以低于1%，如果只研究“经典验方”，更是一分钱都不用花。
正所谓一分耕耘一分收获，这就是为什么，制药业在美国是仅次于银行业的第二大赚钱行业，在中国却连前十名都排不进去。
为了应对新冠疫情，奈玛特韦在2020年9月立项，到2021年8月就投入三期试验，这样举世震惊的超高速还只是九牛一毛，目前，美国一国贡献了全球50%以上的首创新药，当之无愧的世界第一制药大国。
相比之下，国内药企甚少像美国药企那样从头研发首创新药，普遍只是仿制和改良外国成果，这的确免去了很多弯路，但也失去了无数次进步的机会，就好比每道习题都抄答案，怎么可能学会真本事？
不过，这倒也不该怪罪我们的民族药企。中国的现代制药业本来就起步晚，整个产业还承受着 外行领导内行，乱象丛生的压力，创新药的利润要比仿制药低得太多太多。再加上国内特有的“中成药”，不需要研发也不需要临床试验，大部分盈利都用在广告营销上，铺天盖地地劣币驱逐良币。如此这般，民族药企哪里还敢集中巨大的人力物力，去办首创新药这趟浑水呢？
