北京时间 10 月 2 日下午 5 点 45 分，2023 年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓——诺贝尔委员会宣布，将此奖项颁发给Katalin Karikó和 Drew Weissman，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得开发针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成为可能。

值得一提的是，诺贝尔基金会决定，2023 年每项诺贝尔奖的奖金都将增加 100 万瑞典克朗（约合 65 万元人民币），达到 1100 万瑞典克朗（约合 715 万元人民币）。

疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的形成，正是该机制能够使得身体在未来接触疾病时能够抢占先机。基于灭活或弱化病毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。1951 年，Max Theiler 因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

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近几十年来，由于分子生物学的不断进展，基于单个病毒成分而非病毒整体的疫苗已经被开发出来。人们仅使用能够编码表面蛋白质的病毒遗传密码，从而制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质，例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。除此之外，人们还将部分病毒遗传密码转移到无害的病毒“载体”中用于制造疫苗，例如抗埃博拉病毒疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但该工作十分具有挑战性。

图丨COVID-19 大流行之前的疫苗生产方法（来源：Nobel Prize）

在人体细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转移到 mRNA，后者被用作蛋白质生产的模板。20 世纪 80 年代，引入了无需细胞培养即可产生 mRNA 的有效方法，称为体外转录。这一决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方仍存在障碍。体外转录的 mRNA 被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，在体外产生的 mRNA 引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的 mRNA 技术的热情最初是受限的。

这些障碍并没有让 Katalin Karikó 灰心，她致力于开发利用 mRNA 进行治疗的方法。20 世纪 90 年代初，当她在宾夕法尼亚大学担任助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持实现 mRNA 作为一种治疗方法的愿景。Drew Weissman 对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两者很快开始了合作，重点研究不同 RNA 类型如何与免疫系统相互作用。

Karikó 和 Weissman 注意到，树突状细胞将体外转录的 mRNA 识别为外来物质，从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的 mRNA 被认为是外来的，而来自哺乳动物细胞的 mRNA 却没有引起相同的反应。Karikó 和 Weissman 意识到，其中必然有一些关键特性被用于区分不同类型的 mRNA。

RNA 包含四个碱基，缩写为 A、U、G 和 C，对应于 DNA 中的 A、T、G 和 C。Karikó 和 Weissman 清楚地意识到，哺乳动物细胞 RNA 中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的 mRNA 则不然。他们想知道，能否在体外改变转录 RNA 的碱基，从而避免额外炎症反应的发生。为了研究这一点，他们制作了不同的 mRNA 变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，然后将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当 mRNA 中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式 mRNA 的理解的范式改变。Karikó 和 Weissman 立即意识到，他们的发现对于使用 mRNA 进行治疗具有深远的意义。这些开创性的结果发表于 2005 年，即 COVID-19 大流行前十五年。

在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，Karikó 和 Weissman 表明，与未修饰的 mRNA 相比，碱基修饰生成的 mRNA 的递送显著增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质产生的酶的活性降低所致。鉴于碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，Karikó 和 Weissman 的发现消除了 mRNA 临床应用道路上的关键障碍。

图丨mRNA 包含四种不同的碱基，缩写为 A、U、G 和 C。诺贝尔奖获得者发现，碱基修饰的 mRNA 可用于阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），并通过 mRNA 递送至细胞（来源：Nobel Prize）

人们对 mRNA 技术的兴趣开始升温。2010 年，多家公司开始致力于开发该方法，研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗，后者与 SARS-CoV-2 密切相关。COVID-19 大流行爆发后，两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报道，保护效果约为 95%，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。

mRNA 疫苗开发的灵活性和速度令人惊讶，为使用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路。未来，该技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在面临健康危机期间，为这一变革性发展作出了重要贡献。

参考资料：

1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/

2.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

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